История «Call of Juarez: Картель» начинается с взрыва, устроенного членами наркокартеля в здании Министерства юстиции США. Разорвавшаяся бомба унесла жизни сотен людей, но это только начало. Правительство приходит к выводу, что члены преступной организации, скорее всего, уже проникли в ряды властных структур. Единственный шанс остановить мафию собрать отряд особого назначения из верных людей. Выбор падает на Кима Эванса, агента ФБР, выросшего на улицах среди преступников, Эдди Гуэрру, работника Управления по борьбе с наркотиками, увлекающегося азартными играми, и Бена Маккола, потомка героя оригинальной игры Рея Маккола.
В процессе расследования игроки пройдут через множество испытаний и совершат путешествие из Лос-Анджелеса в загадочный Хуарес, а по пути побывают в Аризоне и Нью-Мексико.