Главный герой игры — Рекс, подросток, который, как и почти все живые существа на планете, заражен нанитами — микросуществами, превращающими своего хозяина монстра. Этих чудовищ называют E.V.O (Exponentially Variegated Organisms — Экспоненциально смешанные организмы). Однако мальчик наделен редкой способностью управлять нанитами, что делает его незаменимым помощником организации Providence, ведущей борьбу со злобными мутантами E.V.O. Вместе с Рексом юным игрокам предстоит дать отпор злодею Ван Клейссу и его приспешникам, вознамерившимся уничтожить Землю.